Fenilketonuria

Fenilketonuria

Penyakit Fenilketonuria (PKU: phenylketonuria), bila tidak diobati akan menimbulkan reterdasi mental yang parah pada bayi. Dasar biokimia PKU sudah dikenal lebih dari 30 tahun. Penyakit ini ditentukan secara genetik dan terjadi akibat defisiensi atau tidak adanya enzim yang mengubah asam amino fenilalamin menjadi asam amono tirosin. Keadaan ini selanjutnya menyebabkan kenaikan kadar fenilalanin dalam darah yang menimbulkan kerusakan pada sistem syaraf pusat yang sedang berkembang itu.

Setelah sifat lesi biokimia pada penyakit PKU terungkap, tindakan rasional untuk mengobati penyakit tersebut adalah menerapkan diet rendah fenilalamin pada bayi yang menderitanya. Dengan tersedianya tes skrining biokomiawi untuk menegakkan diagnisis PKU pada saat lahir maka terapi yang efektif dapat segera dimulai.

               Konsekuensi utama pada keadaan hiperfenilalanemia tipe I (fenilketonuria klasik atau PKU) adalah reterdasi mental. Gejala klinik tambahan mencakup serangan kejang, psikosis, ekzema dan bau seperti tikus. Intevensi diet yang tepat dapat mengatasi gejala reterdasi mental. Pada PKU klasik, yaitu kelainan bawaan dengan frekuensi sekitar 1:10.000 kelahiran hidup, kadar komponen I enzim fenilalanin hidroksilase hati akan berkisar ± 25% nilai normal, dan hidroksilase menjadi tidak sensitif terhadap pengaturan oleh fenilalanin menjadi tirosin, katabolit alternatif akan diprosuksi. Katabolit ini adalah asam venilpurivat dan asam fenillaktat. Banyak fenilasetat dieksresikan sebagai fenasetilglutamin. Reterdasi mental pada anak-anak yang menderita fenilketonuria dapat dicegah dengan diet rendah fenilalanin. Diet ini dapat dihentikan pada usia 6 tahun ketika konsentrasi fenilalanin dan derivatnya yang tinggi tidak lagi mencederai otak.

               Pemeriksaan skrining terhadap bayi baru lahir untuk menemukan PKU kini sudah menjadi pemeriksaan wajib di negara maju. Hanya kadar fenilalanin plasma sebesar 20 µL yang dapat diukur. Namun demikian, mengingat asupan protein dari makanan rendah, kadar fenilalanin darah yang tinggi tidak mungkin terjadi sampai usia 3 atau 4 tahun. Hasil false-positif dapat pula ditemukan pada bayi prematur akibat terlambatnya maturasi enzim pada katabolisme fenilalanin. Tes skrining yang bermanfaat sekalipun kurang diandalkan bergantung pada hasil deteksi kenaikan kadar fenilpirufat dalam urin dengan menggunakan feri klorida.

               Pemberian fenilalanin kepada penderita fenilketonuria telah menimbulkan peningkatan kadar asam amino ini dalam waktu yang lama di dalam darah. Karena toleransi terhadap fenilalanin dan kadar fenilalanin puasa yang tinggi juga menandai para orang tua penderita PKU, maka defek genetik yang menyebabakan PKU dapat dideteksi pada orang-orang heterozygous dengan fenotipe yang normal.

Defisiensi Enzim dalam Lintasan Galaktosa Menyebabkan Galaktosemia

Ketidakmampuan untuk metabolisasi galaktosa terjadi pada penderita galaktisemia yang dapat disebabkan oleh defek bawaan pada enzim galaktokinase, uridil transferase atau 4-epimerse, sekalipun efisiensi uridil transferase merupakan keadaan yang paling dikenal. Galaktosa, yang meningkat kadarnya di dalam darah, direduksi oleh enzim aldosa reduktase didalam mata menjadi poliol (galaktitol) sehingga terjadi penumpukkan senyawa ini yang mengakibatkan katarak. Keadaan umum penderita menjadi lebih berat  bila peristiwa ini disebabkan oleh defek pada enzim uridil transferase, karena galaktosa 1-fosfat akan bertumpuk dan menghabiskan fosfat anorganik didalam hepar.

               Akhirnya, kegagalan hepar dan gangguan jiwa akan terjadi pada pasien ini. Namun demikian, pada defisiensi uridril transferase, enzim epimerase terdapat dalam jumlah yang cukup sehngga penderita galaktosemia tersebut masih dapat membentuk UDPGal dari glukosa. Hal ini menerangkan mengapa anak-anak yang menderita kelainan bawaan tersebut masih dapat tumbuh dan berkembang secara normal kendati tidak menjalani diet tanpa galaktosa untuk mengendalikan gejala penyakit tersebut.

               Beberapa kelainan genetik yang hanya menimbulkan penurunan aktivitas enzim tranferase tetapi tidak mengakibatkan defisiensi total enzim. Karena enzim tersebut terdapat dalam jumlah yang berlipat, penurunan aktifitasnya hingga mencapai 50% atau bahkan kurang tidak menimbulkan kelainan klinis, yang manifestasi kelainan itu sendiri hanya terjadi pada homozigot. Epimerase ditemukan dengan jumlah yang kurang didalam eritrosit, tetapi terdapat dengan jumlah yang memadai di dalam hepar serta ditempat lain, keadaan yang ketiga ini tampak tidak memberikan gejala (asimtomatik).

Alkaptonuria

               Penyakit metabolik bawaan ini ditemukan pada awal abad ke-16 dan dikenal pada tahun 1859, membentuk landasan bagi gagasan klasik Garrod mengenai kelainan metabolik bawaan. Manifestasi yang paling mencolok adalah perubahan warna urine yang menjadi gelap kalau didiamkan. Pada stadium lanjut penyakit ini akan menjadi pigmentasi yang menyeluruh pada jaringan ikat (okronosis) dan suatu bentuk artritias. Okronosis terjadi akibat oksidasi homogentisat oleh enzim pholipenol oksidase sehingga terbentuk benzokuinon asetat yang akan mengalami polimerasi dan terikat pada makro molekul jaringan ikat. Defek metaboliknya berupa defisiensi enzim homogentisat oksidase. Homogen tisat dalam urin akan teroksidasi oleh oksigen dalam udara menjadi peigmen yang berwarna hitam kecoklatan. Terdapat lebih dari 600 kasus traitautosoma resesif ini yang telah dilaporkan. Insidaen yang diperkirakan adalah 2-5/juta kelahiran hidup.